Byl členem slavného týmu Interu Milán, v němž strávil celou svou kariéru (1960–1977), a jehož byl v letech 1970–1977 kapitánem. Získal s Interem dvakrát Pohár mistrů evropských zemí (1963/64, 1964/65), dvakrát Interkontinentální pohár (1964, 1965) a čtyřikrát titul italského mistra (1963, 1965, 1966, 1971). Roku 1965 byl nejlepším střelcem Serie A, o sezónu dříve nejlepším střelcem Poháru mistrů. Odehrál za Inter 417 ligových zápasů, v nichž dal 116 gólů.
Byl synem Valentina Mazzoly, rovněž slavného fotbalisty, který zahynul roku 1949 (když bylo Sandrovi 6 let), při letecké havárii, spolu s celým týmem AC Turín.
První utkání za Nerazzurri odehrál 10. června1961 proti Juventusu (1:9), při kterém vstřelil i branku.[4] Až od sezony 1962/63 začal hrát v základní sestavě. V sezoně 1964/65 se s 17 brankami stal nejlepším střelcem ligy a pomohl tak velikou měrou již k druhému titulu.
V letech 1964 až 1967 se klubu začalo přezdívat Grande Inter a on byl její součástí. Získali dvakrát po sobě pohár PMEZ (1963/64 a 1964/65), dále v sezoně 1965/66 došli do semifinále a v sezoně 1966/67 prohráli ve finále. V lize se poté moc nedařilo. Dokonce skončili na 5. místě (1967/68). To už byl Sandro kapitánem. Poté již nehrál na pozici útočníka, ale byl stažen do zálohy. Před ním hrál jiní střelci:Roberto Boninsegna a Mario Corso. I když sezona 1970/71 byla ze začátku katastrofická, po výměně trenéra se na konci sezony slavil titul. V následující sezoně o pohár PMEZ hrál opět finále, které prohrál.
V následujících letech se loučili s kariérou legendy Nerazzurri (Burgnich a Corso). On i Facchetti ještě stále hráli. Jenže klub se potýkal s generační výměnou a kvůli kolísavým sezonám již nezískal žádnou trofej. Poslední utkání odehrál ve finále italského poháru 1976/77 proti městskému rivalovi AC. Zápas skončil prohrou 0:2.[5] Poté se 34letý fotbalista po 570 utkání za Nerazzurri a vstřelených 162 brankách rozloučil s fotbalem.
Po ukončení kariéry se stal manažerem jak v Interu tak i krátce v Janově. Když Massimo Moratti koupil klub, vrátil se k Nerazzurri a zastával funkci sportovního ředitele.[6] V letech 2000 až 2003 působil v Juventusu.[7] Poté se stal komentátorem v televizi.
Za reprezentaci odehrál první utkání 12. května1963 proti Brazílii (3:0), při niž vstřelil i branku.[8] Získal zlatou medaili na ME 1968 a také stříbrnou na MS 1970. V roce 1972 byl u čtyřech utkání v roli kapitána.[9]. Po neúspěšném turnaji na MS 1974, se rozhodl ukončit reprezentační kariéru. Celkem odehrál 70 utkání a vstřelil 22 branek.